Основное направление внешней политики в середине 16-го в. — восток. Правительство Ивана 4-го понимало важность присоединения богатых приуральских и приволжских земель и контроля над Волжским путем. Но одной из важнейших задач была ликвидация угрозы со стороны казанских татар.
В 1552 г. русское войско в 150 тыс. человек во главе с царем двинулось на Казань. После продолжительного обстрела из 150 пушек, подкопов, использования инженерных сооружений и кровопролитного штурма столица казанского царства пала.
В 1556 г. было завоевано Астраханское ханство, что означало включение в состав Московского государства всего многонационального Среднего Поволжья. Особо важным было признание зависимости Ногайской Орды от Москвы и, как следствие, присоединение Башкирии.
Эти победы благоприятно сказались на внешнеполитическом положении, так как лишили Крымское ханство союзников и возможности для агрессии. Крымского хана активно поддерживала сильная в то время Османская империя.
К России отошел Волжский торговый путь, появилась возможность проводить свою политику на Кавказе.
После взятия Казани российские интересы при продвижении на восток столкнулись с интересами сильного Сибирского ханства.
В 70-х гг. 16-го в. в южную часть Западной Сибири вторгся хан Кучум. Угрожая русским владениям в Приуралье, он смог завоевать земли, принадлежащие хантам и манси. В 1582 г. при поддержке правительства Ивана 4-го купцы Строгановы организовали поход на хана Кучума. Его возглавил казачий атаман Ермак Тимофеевич.
Значительно продвинувшись вглубь Сибири, Ермак нанес несколько поражений войскам Кучума, но добиться полной победы ему не удалось. После его гибели в 1585 г. войско вынуждено были вернуться в Москву.
Москва продолжала свой натиск на Сибирское ханство. Одерживая одну победу за другой, русские по мере продвижения вглубь Сибири строили города-крепости (Тюмень, Тобольск и др.).
В 90-х гг., разбив татар, Москва присоединила к себе территорию и народы Западной Сибири.
В 1558 г. Иван 4-й начал Ливонскую войну, которая длилась до 1584 г. Выход в Балтийское море был крайне необходим России для развития политических и торговых связей с Западной Европой. Решить эту задачу можно было путем присоединения Прибалтики, для чего требовалось преодолеть сопротивление союза Ливонии, Швеции и Польши. Поводом для начала войны послужил отказ уплаты Ливонским орденом дани России и заключение им военного союза с Литвой в 1557 г.
Начало войны складывалось удачно для России. Были взяты более 20 ливонских городов, пали Нарва и Юрьев. В 1561 г. Ливонский орден распался.
В 1569 г. образовалось единое Польско-Литовское государство, и России пришлось вести войну с коалицией сильных европейских государств. Ситуация усугубилась в результате предательства князя Андрея Курбского, который ранее командовал русскими войсками. Мешали противоречия внутри государства и постоянные набеги крымских татар.
В 1577 г. Иван Грозный захватил почти всю территорию Ливонии, но не сумел добиться окончательной победы. В 1579 г. польский король Стефан Баторий, перейдя в наступление, вернул себе Полоцк. Он же в 1581 г. вторгся на территорию России, взял стратегически важную крепость Великие Луки и осадил Псков. Шведы захватили Нарву. Дальнейшее продвижение поляков вглубь России было остановлено героической обороной Пскова (жители города измотали противника, отбив 30 штурмов и совершив 50 удачных вылазок).
В 1582 г. Россия подписала невыгодный для себя Ям-Запольский мир, потеряв Ливонию и Полоцк. В 1583 г. было заключено Плюсское перемирие со Швецией, и у России были отторгнуты Нарва, Ям, Копорье, Иван-город, побережье Финского залива. Ливонская война, длившаяся 25 лет, закончилась поражением России. Причиной этого поражения стала экономическая отсталость государства.