Распад Золотой Орды привел к образованию независимых государств в Поволжье: Астраханское, Казанское, Крымское ханства.
Отношения с этими государствами складывались по-разному. При Иване 3-м Крым заявлял себя союзником царя, но ситуация изменилась с 1521 г., когда войско Крымского ханства вторглось в пределы Руси, опустошило многие местности и даже подступило к Москве.
С Казанью отношения также складывались с переменным успехом. Порой она признавала зависимость от России, но ситуация ухудшилась в связи с укреплением в Казани крымской династии Гиреев. Гиреи, как потомки Орды, не оставляли идею о восстановлении господства над Русским государством. Русь терпела набеги казанских отрядов на свои восточные уезды (в плен попадали тысячи людей).
В 1545, 1547, 1549-1550 гг. совершались безуспешные походы на Казань. В 1551 г. в короткий срок была возведена опорная база — крепость для масштабного похода на Казань. Иван Грозный ради взятия Казани сам встал во главе многочисленного русского войска. В августе 1552 г. началась осада.
Крымский хан в поддержку направил к Туле свою орду, но она была разбита русскими войсками, и это не помешало взятию Казани. Казанцы пытались заручиться поддержкой Литовского княжества, но им это не удалось.
Русская армия, укрепленная за счет военных реформ Избранной рады, была сильна и отлично оснащена. Но прочные стены осажденного города не поддавались.
Немалую роль во взятии Казани Иваном Грозным сыграл дьяк Иван Выродков. Именно он построил Свияжск, под его руководством был подведен подкоп и взорвана часть стены. В этот разлом устремились воины Ивана 4-го. Завязались ожесточенные бои на улицах города.
2 октября 1552 г. Казань была взята. Тысячи русских пленников освобождены.
Именно с тех пор получила распространение поговорка «сирота казанская», так как победители не щадили мужчин с оружием. Хана Ядигара-Мехмета взяли в плен. Он был крещен и стал служить царю, как и многие другие татарские князья. Однако на этом война не закончилась: на покоренных землях вспыхнуло восстание, полностью подавить которое получилось лишь спустя четыре года.
Иван 4-й рассылал простому народу казанских владений грамоты, в которых призывал переходить под власть Русского государства на приемлемых условиях. Башкирские племена откликнулись. Они решили просить принять их в подданство Руси. В 1557 г. они получили положительный ответ. Тогда же о подданстве попросила Ногайская Орда, и удмурты добровольно вошли в состав Русского государства.
Так как знаменательное событие произошло сразу после праздника Покрова Богородицы, что было важно для русского населения, в честь взятия Казани был возведен Покровский собор (1555-1561), иначе его называют Собором Василия Блаженного. До 19-го в. его именовали Троицким.
Еще один памятник, связанный с этим событием, построен в 19-м в. в память о воинах, погибших при взятии Казани.